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一個健康的人不會一直清醒，也無法永久沉睡，我們的生命就像被強制約束在兩者之間。無論我們設法更靠近哪一端，似乎都離死亡近了一些。

除了徘徊在清醒和沉睡之間，大部分生命還有一項不得不進行的活動：有氧呼吸和能量代謝。如果你詢問有氧呼吸和睡眠之間的聯(lián)系，一些人會說它們是維系生命的基礎活動。但如果你問英國牛津大學神經回路與行為中心（CNCB）的主任格羅·米森伯克（Gero Miesenb?ck），他會告訴你：有氧代謝是需要睡眠的根本原因。

格羅·米森伯克（Gero Miesenb?ck）圖片來源于牛津大學

米森伯克擁有十分出彩的科研履歷。早在 23 年前，他的研究團隊就率先在光遺傳學領域取得突破：他們將一組視蛋白基因導入了大鼠的神經元，結果發(fā)現(xiàn)用光照射這些改造后的神經元，可以讓它們發(fā)出電脈沖。數(shù)年后，他和同事又將光敏離子通道植入果蠅大腦深處，并用光精確刺激其中的兩個神經元來控制果蠅飛行。這些都顯示了光遺傳學徹底改變神經科學研究的潛力。

如今，隨著光遺傳學在神經科學領域的廣泛應用，它幾乎揭示了大腦的所有功能：感覺與運動，動機與學習，以及溝通與決策等。從 2012 年開始，米森伯克作為光遺傳學的先驅之一，成了各大科學獎項的?？?。“光遺傳學”也成了諾貝爾獎的熱門候選學科，或許未來還將為他的履歷再添輝煌的一筆。而另一邊，米森伯克又帶著他的長期實驗伙伴——果蠅，深入到了睡眠研究中。

人類有很多睡眠習慣，比如到點會犯困，以及平時睡不夠就要周末補覺。目前一個被普遍接受的理念是，睡眠由兩個生理學過程控制，分別是生物鐘（也稱為晝夜節(jié)律）和睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)。

人體的主生物鐘是下丘腦的視交叉上核，它可以接收視網膜傳來的光信號，讓我們的晝夜節(jié)律與周圍環(huán)境相統(tǒng)一。與此同時，它會進一步協(xié)調身體器官和組織中的生物時鐘，讓我們可以跟隨晝夜節(jié)律調整睡眠、晝夜代謝和免疫反應等。

睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)主要控制睡眠強度和時間。比如，你因一周工作嚴重缺覺，睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)就會在周末制造睡眠反彈，讓你睡更長時間，得到充足的休息。在果蠅體內，這個系統(tǒng)中的關鍵腦區(qū)名為背側扇形體（dorsal fan?shaped body，dFB）。一部分科學家認為，人腦中的腹外側視前區(qū)（VLPO）具有相似的功能。

研究人員之間的另一個共識是，人、小鼠等哺乳動物和果蠅在睡眠控制和調節(jié)上具有高度保守性。雖然乍一看，人和果蠅的睡眠環(huán)境截然不同：同樣是每天需要約 8 小時的睡眠，人睡覺時需要安全、安靜的環(huán)境，而果蠅只是在一個地方安靜地靜止。

科學家注意到，dFB 開始興奮時，果蠅睡眠就開始了。這個腦區(qū)會向果蠅大腦的其他腦區(qū)發(fā)送睡眠信號，誘導果蠅入睡。6 年前，在一篇發(fā)表于《自然》（Nature）的論文中，米森伯克和同事發(fā)現(xiàn)，dFB 就像是睡眠的堅定守護者。白天大腦清醒時，大部分神經元都十分活躍，它們會攝入能量，傳遞神經信號，對外界刺激作出精確的反應。但在這一期間，dFB 中的神經元卻會受到抑制，極不活躍——這般逆向操作就像是一個倒夜班的人，但一到睡覺的點，dFB“上班了”，它就會啟動睡眠。

dFB 引發(fā)睡眠的整個過程，像是一條精確的傳導鏈條。白天，果蠅會攝入大量食物，為神經元提供充足的能源物質，神經元中的線粒體代謝這些能源物質，主要是經由氧化呼吸鏈中的 4 個復合體（見下圖）傳遞氫和電子，合成大量可以直接使用的 ATP。dFB 神經元也會如此。

但關鍵在于，dFB 神經元在白天極不活躍，消耗的ATP不多，因此這些ATP就會剩余，然后越積越多。這有點像排隊上下樓梯的過程，最前方的ATP無法被及時消耗，堵在了那里，整個氧化呼吸鏈就會堵塞，長時間停滯。這時，在呼吸鏈中容易泄漏電子的復合體 3，就會更容易將電子泄漏出去。這些電子會被氧氣接收，形成超氧化物（O₂-）——這也是睡眠倒計時的起始點。

完整的氧化呼吸鏈，也稱為電子傳遞鏈，存在于真核生物的線粒體中。圖片來源于維基百科

其實，這種擁堵帶來的氧化壓力仍在 dFB 的掌控之中。這種壓力會在dFB神經元內一直傳遞，直到撥動一個新的開關——位于細胞膜上的一種電壓門控鉀離子通道。具體而言，這種氧化壓力會作用到離子通道上的一種酶上。

這種酶一直會和 NADPH（還原型輔酶 Ⅱ，在很多反應中負責傳遞氫）結合，但當 NADPH 被氧化成 NADP+，這個酶就會發(fā)生改變。這個改變是決定性的，它會讓這種鉀離子通道長時間打開，提高 dFB 神經元的自發(fā)放電頻率，讓 dFB 神經元進入活躍狀態(tài)。這是，dFB 神經元會向其他腦區(qū)發(fā)送信號，讓它們開始休息，果蠅就進入了睡眠。

然而，如果困意襲來卻無法按時睡覺，會如何呢？今年 3 月和 7 月，米森伯克的團隊再次在《自然》上發(fā)表了兩篇論文，為 2019 年的研究補充了更多細節(jié)，也揭示了睡眠剝奪（或者熬夜）對大腦的傷害。

在今年 3 月的研究中，他們發(fā)現(xiàn) dFB 神經元線粒體產生的超氧化物會率先氧化細胞內部的不飽和脂肪酸。他們分析了近 3000 個果蠅的大腦神經元，發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪 12 小時（相當于熬一個通宵）后，神經元細胞膜表面的 380 種甘油磷脂中有多達 51 種的數(shù)量會增加或減少了兩倍以上。

圖片上面為細胞膜，下方為甘油磷脂。后者是細胞膜的主要組成成分，其容易因為超氧化物而氧化。圖片來源于 Opossum58/維基百科

如果是正常休息，果蠅大腦中數(shù)量最多的 4 種甘油磷脂的脂肪酸鏈均是長鏈且高不飽和狀態(tài)（雙鍵數(shù)平均為 5 個，最高有 12 個）。然而，一旦經歷睡眠剝奪，主要的甘油磷脂種類會變少，它們的脂肪酸鏈不僅會變短，且雙鍵數(shù)量也會明顯減少（平均雙鍵數(shù)只有 2 個）。

圖片直觀展示了休息和睡眠剝奪的情況下，果蠅大腦中的甘油磷脂的變化，從左圖中休息狀態(tài)和睡眠剝奪的對比可以看出，非常多種甘油磷脂的數(shù)量減少了，只有少數(shù)幾種增加了。右邊的兩個圖也顯示了這種變化，圖片來源于今年3月發(fā)表于《自然》的論文

也就說，熬大夜會讓甘油磷脂多樣性變少、脂肪鏈變短，這會導致細胞膜的剛性變差，抗氧化能力顯著下降。這些都是超氧化物破壞的結果，暗示果蠅大腦已經進入了全腦氧化的狀態(tài)。

清醒時，大腦中大量活躍的神經元都在快速氧化供能，但會有電子泄漏，造成氧化，但不像 dFB 這么明顯。因此，當 dFB 因氧化壓力大促進睡眠時，也會讓大腦的其他區(qū)域開始休息和修復，避免出現(xiàn)嚴重的氧化。

這項研究也揭開了撬動睡眠的“真兇”——4-氧代-2-壬烯醛（4-ONE）。研究人員發(fā)現(xiàn)，被氧化的甘油磷脂會生成脂質氫過氧化物（LOOH）。而 LOOH 經過裂解和重排，最終會產生各種短鏈或長鏈的醛和酮等，其中就有 4-ONE。4-ONE 達到細胞膜后，會將鉀離子通道的 NADPH 氧化成 NADP+，讓 dFB 開始變得興奮。

除了導致全腦氧化之外，熬大夜或睡眠剝奪還有一個嚴重的后果，那就是讓線粒體裂開，數(shù)量也急劇下降。米森伯克團隊發(fā)現(xiàn)，在被睡眠剝奪 12 小時的果蠅中，dFB 神經元內的線粒體會發(fā)生明顯改變。今年 7 月，他們將這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在了《自然》上。

2025 年 7 月，《環(huán)球科學》雜志的封面文章曾寫道，在活細胞、器官甚至更廣泛的人體中，線粒體會構成一個動態(tài)的網絡，它們之間會相互通信，互相幫助。而早在 2008 年，一篇發(fā)表于《歐洲分子生物學學會雜志》（The EMBO Journal）的研究就發(fā)現(xiàn)，線粒體本會通過分裂和融合不斷重塑，這是一個相對正常的過程——不過前提是正常睡覺。

圖片來源于 2025 年 7 月《環(huán)球科學》雜志的封面文章《全身通信：線粒體也社交》

而在睡眠被剝奪或者熬大夜時，dFB 中的線粒體分裂更像是一種無奈之舉。它們不得不通過分裂，清除掉那些因氧化而出現(xiàn)功能異常的部分——損壞的部分進入回收系統(tǒng)。這些變小的線粒體也沒有辦法重新融合，因為睡眠剝奪已經損耗了幫助它們融合的關鍵磷脂酸。

好在，這些變小的線粒體會向內質網求助，從內質網那里拿來磷脂，修補線粒體膜，從而將線粒體整體維持在相對健康的水平，但數(shù)量卻顯著減少。

如果繼續(xù)維持清醒，這些變小的線粒體就不得不重新整裝待發(fā)。隨著新一輪的能量物質到來，氧化呼吸鏈又會進一步堵塞，新一輪的活性氧破壞也即將到來。

我們體內每天都會因有氧代謝而持續(xù)產生活性氧，持續(xù)傷害神經元，讓它們進入“戰(zhàn)損”狀態(tài)。因此，我們雖然能勉強維持一個白天的學習和思考，但更長時間恐怕難以為繼。如果我們將活性氧的破壞推向極端，也不難想象為何一直不睡覺會導致死亡。

大量研究都顯示，睡眠具有很多獨特的功能：恢復能量水平，合成組織再生的生物分子，以及清除自由基。而在睡眠帶來的恢復期，我們身體的代謝率會降低約 5%～15%，大腦的葡萄糖代謝也會降低。此時，大腦可以清除活性氧（ROS）等代謝廢物，并補充能量儲備。另一方面，睡眠也會促進抗氧化劑的產生，包括褪黑激素以及抗氧化酶超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶，幫助清除自由基，這些都會幫助改善線粒體的健康。

在神經系統(tǒng)中，神經元和星形膠質細胞中的線粒體是活性氧的主要來源，少量的 ROS 可以微調神經遞質的釋放，甚至增強學習和記憶等認知功能。然而，由于大腦處于高耗氧量和富含脂質的環(huán)境，當 ROS 水平過高，大腦無法抵抗時，就會特別容易受到氧化應激的影響。

在 7 月《自然》論文的討論部分，米森伯克和同事將睡眠的起源一直推演到了有氧代謝的出現(xiàn)：在 24 億年前的大氧化事件中，真核生物第一次做到了最大限度地從有機物中獲得能量；而從 7.5 億至 5.7 億年前，地球上的又一次大氧化事件則為寒武紀生命大爆發(fā)奠定了基礎。

有了提供高能量的氧化代謝，就有了高耗能的神經系統(tǒng)，隨之而來的就是對睡眠的需求。不過睡眠也在演化中被充分利用，例如我們也能用睡眠來鞏固記憶、恢復情緒調節(jié)等等。但睡眠最基本的功能仍是修復代謝帶來的損傷，保證新一天，我們能以全新的精神呼吸新鮮空氣。

責編：周倜

一審：周倜

二審：段涵敏

三審：楊又華

來源：科普中國