老年性耳聾有救了？科學家揭秘耳蝸衰老關(guān)鍵因子
你是否注意到，家中長輩越來越需要我們放慢語速、耐心解釋？他們更喜歡調(diào)高電視音量，日常對話偶爾也需要我們多重復幾遍。
這種在老年人群中常見的聽力下降，被稱為老年性耳聾，或“年齡相關(guān)性聽力損失”。它是一種進行性、雙側(cè)、對稱性的聽力減退，不僅影響日常溝通，還可能誘發(fā)孤獨、焦慮和抑郁等心理問題，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量。隨著社會老齡化加劇，老年性耳聾已成為不可忽視的公共健康挑戰(zhàn)。盡管這種疾病常見，但具體的分子發(fā)病機制此前仍不清晰。近期，中國科學院動物研究所研究員劉光慧、曲靜，東南大學教授柴人杰和首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院教授王思領(lǐng)銜的合作團隊，通過靈長類動物模型與單細胞核轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)：SLC35F1 基因在耳蝸毛細胞中的表達下調(diào)，是耳蝸衰老的核心分子標志之一。更令人驚喜的是，二甲雙胍——這款被廣泛用于治療 2 型糖尿病的常用藥物，在此次研究中被發(fā)現(xiàn)具備延緩耳蝸老化的潛力，有望為未來聽力保護提供新的治療路徑。當前研究普遍認為，耳蝸衰老是造成老年性耳聾的主要原因。但由于耳蝸結(jié)構(gòu)極為復雜，細胞類型高度異質(zhì)，再加上獲取人類耳蝸樣本的難度極高，使得我們對其衰老機制的理解長期受限。在本項研究中，科學家借助與人類生理特征高度相似的非人靈長類動物——食蟹猴，系統(tǒng)性地描繪了耳蝸衰老從組織形態(tài)到分子表達的關(guān)鍵變化。組織病理結(jié)果顯示，老年耳蝸出現(xiàn)一系列衰老特征：毛細胞數(shù)量減少、螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元加速衰老、炎癥損傷增強、血管紋結(jié)構(gòu)萎縮，以及離子轉(zhuǎn)運功能障礙。其中，毛細胞的減少尤為關(guān)鍵。耳朵由外耳、中耳和內(nèi)耳三部分組成，其中內(nèi)耳包含負責聽覺的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)——耳蝸。耳蝸是將聲波轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號的核心器官，其內(nèi)部盤繞著螺旋器，螺旋器中分布著承擔聽覺功能的感受細胞——毛細胞。毛細胞是耳朵中感知和傳導聲音的核心工作單元，分為外毛細胞和內(nèi)毛細胞兩類。外毛細胞相當于“聲音放大器”，增強微弱聲波信號；內(nèi)毛細胞則負責將聲波轉(zhuǎn)化為電信號，并通過與螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的突觸連接，將信號傳遞至大腦進行處理。由于毛細胞結(jié)構(gòu)精細、極為脆弱，且在人類中基本無法再生，一旦受損便難以修復，導致聽力下降。哺乳動物耳朵的結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考文獻[2]）單細胞核轉(zhuǎn)錄組技術(shù)：
揭示耳蝸衰老圖譜
為深入揭示耳蝸在衰老過程中的分子層面變化，研究人員采用單細胞核轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)合人工智能深度學習模型，對年輕和年老食蟹猴的耳蝸組織進行系統(tǒng)分析。該項技術(shù)可逐一讀取每個細胞的基因表達活動，從而繪制出耳蝸衰老的高分辨率轉(zhuǎn)錄圖譜。研究團隊成功捕獲并注釋了耳蝸中稀有但功能關(guān)鍵的細胞群體——毛細胞與螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元亞群。分析結(jié)果顯示，隨著年齡增長，這些負責接收和傳導聲音的關(guān)鍵細胞發(fā)生了明顯的轉(zhuǎn)錄失調(diào)，涉及神經(jīng)炎癥、谷氨酸信號通路、離子轉(zhuǎn)運等多個關(guān)鍵通路。不僅如此，耳蝸細胞之間的相互作用也發(fā)生顯著變化：炎癥相關(guān)的信號通路在各區(qū)域普遍增強，而維持聽覺功能所依賴的區(qū)域特異性互作則明顯減弱，可能引發(fā)突觸功能障礙，削弱神經(jīng)信號的傳遞，從而進一步加速聽力退化。關(guān)鍵基因 SLC35F1：
耳蝸衰老的“幕后推手”
考慮到毛細胞在聽覺系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用，其衰老相關(guān)變化成為研究的重點。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，毛細胞中上調(diào)的基因多與細胞凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，而下調(diào)的基因則集中在跨膜轉(zhuǎn)運、突觸調(diào)節(jié)和電信號傳導等關(guān)鍵生理通路。其中，SLC35F1 作為一類核苷酸/糖轉(zhuǎn)運相關(guān)的溶質(zhì)載體蛋白，在所有跨膜轉(zhuǎn)運基因中下調(diào)最為顯著。SLC35F1 隸屬于轉(zhuǎn)運蛋白超家族，該家族廣泛參與細胞營養(yǎng)供給、代謝穩(wěn)態(tài)維持和離子環(huán)境調(diào)控。然而，其在毛細胞衰老中的具體功能尚未被明確揭示。為驗證其在耳蝸衰老中的作用，研究人員在毛細胞系中敲低 SLC35F1，發(fā)現(xiàn)該基因下調(diào)會顯著誘導細胞凋亡。進一步地，他們在小鼠毛細胞中通過腺相關(guān)病毒載體特異性敲除該基因，模擬出了老年耳蝸的典型病變表型：毛細胞減少、纖毛結(jié)構(gòu)紊亂、衰老標志物累積和聽力功能下降。這表明，SLC35F1 或是驅(qū)動老年性耳聾發(fā)病的“幕后推手”。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，老藥二甲雙胍可能具有延緩耳蝸老化的作用。此前，該團隊已證實二甲雙胍具有延緩靈長類多種器官衰老的作用，而此次研究進一步將其“抗衰老效應(yīng)”拓展至聽覺系統(tǒng)。研究人員對老年食蟹猴進行了為期 3.3 年的二甲雙胍干預，結(jié)果顯示其耳蝸的衰老過程被顯著延緩。具體表現(xiàn)包括：毛細胞數(shù)量增加、血管紋厚度提升以及衰老神經(jīng)元比例下降。在分子層面，二甲雙胍顯著抑制了炎癥相關(guān)基因的表達，同時增強了與聲音感知和神經(jīng)信號傳導相關(guān)基因的表達水平。靈長類耳蝸衰老的細胞分子機制（圖片來源：參考文獻[1]）雖然我們尚未擁有讓耳朵“返老還童”的特效藥，但隨著 SLC35F1 等關(guān)鍵因子的不斷揭示，老年聽力衰退背后的“謎團”正被科學家逐步破解。未來，圍繞這一關(guān)鍵基因展開的干預策略（如基因治療），有望成為延緩毛細胞退化、預防老年人聽力衰退的全新路徑。與此同時，作為一款被廣泛應(yīng)用多年的老藥，二甲雙胍也有望在聽力保護領(lǐng)域展現(xiàn)新潛力，為臨床延緩老年性耳聾提供更加可行且經(jīng)濟的干預選擇。或許在不遠的將來，我們真的可以讓耳朵“老得慢一點”。
責編：周倜
一審：周倜
二審：劉文韜
三審：楊又華
來源：科普中國
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